美国

康涅狄格州，马歇尔学院

在这所享有盛誉的学府，印第安纳·琼斯教授向美国的年轻人们传授历史知识，讲述那些被遗忘的珍贵文物。可是，一场盗窃案却打破了校园的宁静。学院博物馆失窃，印第最新的珍贵发现也不翼而飞。印第与好友马库斯·布洛迪联手调查这起盗窃案，并发现了一条线索。而这条线索将引领印第开始一场直达地球尽头的冒险。

梵蒂冈

圣城：无价文物和古老阴谋的所在地，现在被恶意入侵者占领。在内应安东尼奥神父的帮助下，印第伪装成牧师潜入梵蒂冈，寻找被盗的宝物。可是，他却意外卷入了敌对考古学家艾默里希·沃斯的邪恶阴谋。

埃及

吉萨

印第与勇敢的记者吉娜·隆巴迪结伴，一起追踪沃斯，直到埃及的金字塔脚下。为了攫取力量，沃斯不择手段。他的手下在这片高贵的土地上肆意破坏，只为寻得一件文物，以此探秘古老之圈——一个由古代遗迹组成的古老而强大的排列。吉娜的联系人纳瓦尔为印第提供帮助，他们一同保护了即将被沃斯及其手下破坏的文物，并确保它们被送往开罗博物馆，妥善保存。

暹罗

素可泰

暹罗的丛林中隐藏着许多故事，其中一些故事甚至有真实依据。印第和吉娜与当地一支反抗军联手，意图抢在敌人之前找到一件危险的文物。在深入探索真相、揭开神话背后的秘密时，印第必须决定谁值得信任。

尼泊尔

喜马拉雅山脉

印第和吉娜攀越喜马拉雅山脉的险峰，力图赶在沃斯之前，溯源神秘的求救信号，并揭开敌人极力想要掩盖的危险秘密。而沃斯的手下很快就追上了他们。最终，双方在世界之巅进行了一场殊死搏斗。